液質基質效應的消除策略
基質效應可對方法的定量限(LOQ)、檢出限(LOD)、線性、準確度和精密度產生嚴重的影響；|是樣品中被測物以外的組分，常對被測物分析有顯著的干擾，并影響測定結果的準確性，這些干擾和影響被稱為基質效應；|效應表現為離子抑制或離子增強。
液相色譜-串聯質譜中的基質效應產生的原因一般認為是由于基質中的非揮發性組分與待測物質，在霧滴表面離子化的過程中產生競爭，影響電噴霧接口處的離子化效率。這些非揮發性的基質組分將霧滴吸引在一起，阻止其裂解成更小的微滴。
根據接口處離子化和離子蒸發過程中的變化情況，這種競爭可能會增強(離子增強)或者妨礙(離子抑制)被分析物離子的形成效能，也就是說被分析物離子的形成效能與進入電噴霧離子源的基質密切相關。也有人認為基質效應是由于待測組分與基質中內源性物質共洗脫而引起的色譜柱超載所致。
產生基質效應的干擾性物質分為兩類。
一類叫做“內源性物質”：它源自于被分析物本身，并保留在最終提取液中的物質，包括鹽、強極性化合物、表面活性劑以及與目標化合物結構類似的脂類、胺類、肽類等。
另一類叫做“外源性物質”：它并非來自基質本身，而是來源于方法建立過程中外部環境，包括塑料和聚合物殘留、離子對試劑、有機酸、緩沖溶液等。
因此，在方法建立過程中，全面了解基質效應的消除(或最小化)方法至關重要。目前，在液相色譜-串聯質譜方法建立過程中詳細說明基質效應消除方法的文章在國內還較少。
消除基質效應的方法有：
(1) 選擇合適的樣品前處理方法；
(2) 選擇合適的色譜分離條件；
(3) 優化質譜分析條件；
(4)使用合適的內標；
(5) 采用基質標準溶液校正。
一、選擇合適的樣品前處理方法
樣品溶液上機前提取、凈化的程度，決定了樣品溶液中基質成分以及殘留數量的不同，從而導致不同程度的基質效應。因此，樣品前處理方法的選擇直接影響基質效應的強度。傳統的消除基質效應的前處理方法有：蛋白質沉淀(PPT)、液液萃取(LLE)、固相萃取(SPE)、樣品稀釋(或減少進樣量)等。
對蛋白質沉淀、液液萃取、固相萃取(反相固相萃取柱、離子交換柱、混合型固相萃取柱)等幾種常規的樣品前處理方法進行了比較。
結果顯示，蛋白質沉淀方法的效果最差；其次是反相固相萃取和離子交換固相萃；效果最好的是兼具反相和離子交換機理的混合型固相萃取柱； 液液萃取也可以達到較好的凈化效果，但是對于極性化合物的回收率較低。在使用了混合型離子交換柱，使液相色譜-串聯質譜方法檢測人體血液中的美沙特羅殘留量的基質效應降到最低。
在此兩組實驗中，對于這幾種常規的前處理方法，混合型固相萃取柱的凈化效果最佳。同時，固相萃取柱上樣前的處理以及淋洗、洗脫條件的不同，都會導致最終基質效應的不同。比較硅膠基質和聚合物基質的反相固相萃取柱，結果表明，對于這兩種固相萃取柱, 以甲醇魏洗脫液，減少干擾物磷脂的洗脫，必須減小洗脫液中甲醇的比例，而對于硅膠基質反相固相萃取柱100%的乙腈可以顯著降低干擾物磷脂的洗脫，同時，使目標物得到最佳的回收率。因此，使用硅膠基質固相萃取柱，以乙腈洗脫，使實驗達到最佳效果。
在上述研究中，固相萃取柱作為最有效的消除基質效應的方式應用于實驗中。但是，對于不同分析物，還要通過實驗來確定最優(基質效應影響最小)的前處理方法。對尿液、口腔液、血漿中的違禁藥進行檢測，根據各種前處理方式對不同基質的凈化效果、不同樣品的預期濃度、最低檢出限要求,確定不同的基質效應消除方法。尿液采用稀釋的前處理方法，口腔液采用乙腈沉淀蛋白質的前處理方法，血漿采用固相萃取的前處理方法，均達到最佳效果。
比較兩種前處理方法對 LC-MS/MS 測定家兔血清中淫羊藿黃酮類化合物基質效應的影響。以乙酸乙酯液－液萃取法進行樣品前處理后，家兔血清中淫羊藿黃酮類化合物的絕對基質效應大于100%，提取回收率和方法過程效率均較高且穩定；以 C18 小柱固相萃取法進行樣品前處理后，家兔血清中淫羊藿黃酮類化合物的絕對基質效應低于100%，提取回收率和方法過程效率均較低且不穩定。因此，采用乙酸乙酯液－液萃取法，適合作為樣品前處理方法。
近年來，出現了許多新型的前處理方法，例如，在線前處理技術的發展，使得基質效應有了新的、更高效的解決方式。在線固相萃取(SPE)、渦流色譜技術(turbulent flow, TFC)，與傳統的前處理方式相比具有速度快、回收率高、成本低的特點。這種方式在近年來文獻中已有很多報道。
二、選擇合適的色譜分離條件
由于LC-MS/MS分析中的基質效應是由被分析物的共流出組分影響電噴霧接口的離子化效率所致。因此，合理的色譜分離條件，使目標物與干擾物分離，即可有效改善基質效應的影響。流動相的 pH值可改變目標物與雜質的保留行為，且不同的pH值可改變離子源的電離行為，因此合理調節流動相的pH值可改善基質效應的影響，提高靈敏度。
同時，研究發現縮短流動相的梯度洗脫時間，在不同 pH 值條件下，不同程度的增加了阿米替林的基質效應。因此，延長梯度時間，使目標物與雜質有效分離，可改善基質效應的影響。
同時，由于不同種類色譜柱的分離效果不同，也會對基質效應產生不同的影響，例如，使用HILIC色譜柱與反相色譜柱相比可以有效的延長極性化合物的保留時間，有效的除去雜質分子，避免基質效應，同時 HILIC 色譜柱使用的高比例揮發性有機相亦有助于質譜響應值的提高，因此選擇合適類型的色譜柱進行樣品分析至關重要。
通過實驗比較了 HPLC和UPLC分別串聯質譜分析地表水中9 種藥物的基質效應。在HPLC-MS/MS 分析中，色譜分離效率低，無法消除基質效應的影響，使定量不準。UPLC-MS/MS 擁有更好的分離度和更窄的峰型，使分析物與共流出物更好的分離，以類似物為內標，消除了基質效應的影響。另外，有研究亦表明，基質效應的大小直接依賴于色譜分離性。
運用二維色譜，使目標物與雜質更有效的得到分離，從而，使基質效應得到明顯改善。二維液相色譜是運用了柱反沖技術，即第一根色譜柱將待測組分保留在色譜柱上，基質組分不被保留而除去，然后將第一根色譜柱上的待測組分反沖到第二根色譜柱進行分離。
三、優化質譜分析條件
實驗表明，多數化合物基質效應對ESI影響顯著，而對于 APCI、APPI 的影響很小或者沒有影響。因此在儀器條件允許的情況下，合理選擇離子源，是簡便有效的消除基質效應的方法。
四、使用合適的內標
同位素內標是消除基質效應首選的內標物，同位素內標與目標物具有相同的化學性質和相同的保留時間，因此可以抵消質譜離子化過程中的基質效應，同時消除前處理過程中的差異。但是，一些同位素內標難以合成或價格昂貴，使同位素內標的應用受到一定的限制。使用類似物做為內標，在合理的試驗條件下，亦得到了滿意的效果。
五、采用基質標準溶液校正
基質標準溶液, 即將空白樣品經前處理后，加入一定量待測物標準，用以對檢測結果進行校正。采用基質標準溶液校正，是最常用的補償基質效應的方法。在國內外液相色譜-串聯質譜方法研究中應用十分廣泛。
綜上所述，在具體的液相色譜-串聯質譜方法開發過程中，首先要根據目標化合物的性質、基質類型、檢出限要求等對前處理方法進行優化，比較多種前處理方法的凈化效果，兼顧基質效應和回收率，盡可能多的消除可引起基質效應的內源性物質；
其次，選擇合適的離子源并對色譜條件進行優化，以得到最優的分離效果，避免共流出物的影響。選擇合適的內標物、采用基質標準溶液校正是對產生的基質效應的補償，以抵消基質效應的影響，是在前處理以及儀器條件無法消除基質效應的情況下的補償措施，以保證檢測結果的準確性。