【原創】基于BCS分類的豁免相關指導原則的對比
一一、 BCS的定義
BCS：biopharmaceutics classification sysetm，國內一般譯作生物藥劑學分類系統，是根據藥物在水中的溶解度和腸壁滲透能力對藥物進行科學分類的標準。對于口服固體速釋制劑而言，原料藥的溶解性、滲透性和制劑的溶出度這3 個方面基本決定了藥物在體內的吸收速度和程度。
根據FDA指導原則的定義，原料藥按照BCS 可分為以下幾類：
- BCS Ⅰ：高溶解性-高滲透性；
- BCS Ⅱ：低溶解性-高滲透類；
- BCS Ⅲ：高溶解性-低滲透性；
- BCS Ⅳ：低溶解性-低滲透性。
二
二 、 什么是基于BCS的生物等效性豁免
制劑之間的治療等效性一般需要進行體內生物等效性研究來論證，但是如果體外研究能夠充分證明體內性能無差異，那么可以豁免此項研究。對于特定劑型，在符合某一標準時，BCS 可以作為申請人和監管機構評判是否可以豁免生物等效性研究的工具，
這就是基于BCS 的生物等效性豁免的定義。
目前出臺的相關指導原則如下：
WHO 2006年發布：Technical Report Series No.937，其中Annex 7和Annex 8引入基于BCS的生物等效性豁免。
EMEA 2010發布：Note for guidance on the Investigation on Bioavailability and Bioequivalence。
FDA 2017年12月發布：生物等效性BE豁免指導原則，Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Guidance for Industry。
食品藥品監督管理局2016年5月8日發布：2016年第87號通告附件 人體生物等效性試驗豁免指導原則。
CDE：ICH《M9：基于生物藥劑學分類系統的生物等效性豁免》。CDE在2018年9月5日與2020年05月26日均發布了相關的征求意見稿，并于2021年12月31日正式發布關于ICH Q5D、M9及M9問答實施建議公開征求意見的通知，要求申請人需在現行技術要求基礎上，盡早按照ICH指導原則的要求開展研究；本公告發布之日起6個月后開始的相關研究（以試驗記錄時間點為準），適用上述ICH指導原則。
以下將從這幾個指導原則進行對比分析：
三
三、豁免范圍、劑型與輔料要求
| 指導原則 |
豁免范圍 |
劑型要求 |
輔料要求 |
|
FDA |
BCS I類 |
適用劑型為口服固體速釋制劑，不包括口腔內吸收的劑型，如含片和舌下片 |
通常，使用經FDA 批準的用于口服固體速釋制劑的輔料，不會引起BCS，類藥物的吸收問題。但是，如果處方中使用了新輔料或者輔料用量超過常量許多時，應論證輔料不會影響藥物的生物利用度。某些輔料用量較大時，如表面活性劑( 如聚山梨酯-80) 和甜味劑(如甘露醇、山梨醇) ，可能會引發問題，應與審評人員溝通 |
|
EMA |
BCS I、III類 |
適用劑型為口服固體速釋制劑; 必須為發揮全身治療作用的制劑; 對于口腔分散片或口腔崩解片，應排除口腔吸收; 適用于速釋型復方制劑，條件是復方中的所有活性成分都屬于BCS 分類Ⅰ或Ⅲ，并且輔料符合章節IV．2 的要求 |
BCS Ⅰ原料藥的制劑，建議試驗制劑使用與對照制劑用量相近的相同輔料 BCS Ⅲ原料藥的制劑，為了排除對膜轉運體影響的不同，應采用與對照制劑定性相同定量相似的輔料。 對于可能影響到生物利用度的輔料(如山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸鈉或其他表面活性劑) ，應了解其對胃腸蠕動、與藥物的相互作用、滲透性、與膜轉運體之間的相互作用，并在試驗制劑和對照制劑中應具定性和定量的等同性 |
|
WHO |
BCS I、II、III類 |
適用劑型為口服固體速釋制劑; 復方制劑按“最差條件”進行試驗，例如阿莫西林和克拉維酸？死S酸屬于BCS Ⅲ類，阿莫西林屬于BCS Ⅰ類，那么復方制劑就應按BCS Ⅲ類要求進行試驗 |
在輔料種類方面，仿制藥輔料與對照藥一致，或者與已在ICH 成員國上市的同品種仿制藥一致。在輔料用量方面，仿制藥輔料含量應與對照藥相近，或者是該類劑型的常規用量 對于符合豁免條件的含BCS Ⅲ類活性成分的仿制藥，一般情況下，當藥物的吸收程度較低( 特別是當Fabs ＜50%) 時，如果吸收部位局限于胃腸道近端和/或吸收過程服從誘導/競爭機制時，需要對輔料的定性和定量組成作詳細評估（偏離對照藥越多，作出不適當的豁免決定的風險就越大） 對于符合豁免條件的含BCSⅡ類活性成分的仿制藥，應對處方中所用表面活性劑的類型和用量進行嚴格的評估 |
|
ICH M9 |
BCS I、III類 |
適用于將藥物輸送至體循環的普通口服固體速釋劑型或混懸劑。具有窄治療窗的藥物制劑不適用本指導原則中基于BCS的生物等效性豁免。對于固定劑量復方(FDC)制劑，若所有藥物活性成份均符合本指導原則第2和第3章節中的標準,則適用基于BCS的生物等效性豁免。 |
理想情況下,受試制劑的組成應模仿參比制劑。但是,若輔料存在差異，應評價這些差異可能對體內吸收產生的影響。 |
四、體外研究的要求*
五、關于基于BCS 的生物等效性豁免的適用標準
1）FDA
① 不屬于治療指數窄的藥物。
② 制劑為口服固體速釋制劑，不包括口腔內吸收的藥物，如含片和舌下片。
③ 原料藥屬于BCS Ⅰ類。
④ 制劑能夠快速溶出，即該制劑在3 種不同pH 的溶出介質中（pH1.2，pH4.5和pH6.8標準溶出介質），以槳法（50rpm）或籃法（100rpm）（體積≤900 mL），在30min 內的溶出量≥85%。
⑤ 輔料應使用FDA 批準的用于口服固體速釋制劑的輔料。如含有新輔料或原輔料用量超常多時，應論證輔料不影響藥物的生物利用度。某些輔料用量過大時，如表面活性劑（如聚山梨酯-80）和甜味劑（如甘露醇、山梨醇）可能會引發問題，需與審評人員溝通。
2）WHO
① 制劑為口服固體速釋制劑。
② 原料藥可以為BCSⅠ、Ⅱ和Ⅲ類，但對應的制劑溶出度要求不同；原料藥為BCS Ⅰ類：制劑符合快速溶出的要求，即在pH1.2，pH4.5和pH6.8的標準溶出介質中，以槳法（75rpm）或籃法（100rpm）（溫度37℃，體積≤900 mL），在30 min 內的溶出量≥85%。試驗制劑與對照制劑的溶出曲線比較，f2>50。若試驗制劑與對照制劑在上述溶出條件下，15 min內的溶出量≥85%，可認為是極快速溶出制劑，不再需要比較溶出曲線。原料藥為BCS Ⅲ類: 若試驗制劑與對照制劑都是極快速溶出的制劑，即在pH1.2，pH4.5和pH6.8的標準溶出介質中，以槳法（75rpm）或籃法（100rpm）（體積≤900 mL），在15 min 內的溶出量≥85%。這種情況下，可以考慮豁免生物等效性研究。一般情況下，在進行資料審評（比如特定部位吸收、吸收部位的抑制/競爭、輔料以及治療風險）時，對BCS Ⅲ類原料藥的制劑做出豁免生物等效性研究結論的錯誤風險高于BCSⅠ類。
原料藥在pH6.8溶液中具有較高溶解性但在pH1.2或pH4.5溶液中溶解性差的制劑( BCSⅡ中的弱酸性化合物) 。BCS Ⅱ中有一些弱酸性化合物原料藥同時符合以下條件時，可以考慮豁免生物等效性研究：
（i）在pH6.8溶液中具有較高溶解性，即單次給藥的最大劑量能溶解在≤250 mL pH6.8緩沖液中。
（ii）制劑應符合pH6.8條件下的快速溶出，即在pH6.8的標準溶出介質中，以槳法（75rpm) 或籃法(100 rpm) (體積≤900 mL) ，在30 min 內的溶出量≥85%。
（iii）在pH1.2，pH4.5和pH6.8的標準溶出介質下，試驗制劑與對照制劑的溶出曲線比較，f2＞50。對于此類仿制藥，應對處方中所用的表面活性劑輔料的類型和用量進行嚴格的評價。
③ 輔料不應導致試驗制劑與對照制劑在吸收方面的差異（如對胃腸道運動或轉運過程的影響），也不應因相互作用而影響活性藥物的藥代動力學特性。
3）EMA
① 全身性作用的口服固體速釋制劑，對于口腔分散片或口腔崩解片，應排除口腔吸收。
② 原料藥不同BCS 類別及制劑的溶出度要求：原料藥為BCS Ⅰ類: 制劑符合快速溶出的要求，即在pH1.2、pH4.5和pH6.8的標準溶出介質中，以槳法（50rpm）或籃法（100rpm）（體積≤900 mL），在30 min 內的溶出量≥85%。試驗制劑與對照制劑的溶出曲線比較，f2>50。若試驗制劑與對照制劑在上述溶出條件下，15 min 內的溶出量≥85%，可認為是極快料藥為速溶出制劑，不再需要比較溶出曲線。BCS Ⅲ類：若試驗制劑與對照制劑都是極快速溶出的制劑，即在pH1.2、pH4.5和pH6.8的標準溶出介質中，以槳法（50rpm）或籃法(100rpm）（體積≤900 mL），在15 min 內的溶出量≥85%。這種情況下，可以考慮豁免生物等效性研究。一般情況下，與含BCSⅠ類的制劑相比，應更為謹慎地審查含BCS Ⅲ的制劑豁免生物等效性研究的風險（比如特定部位吸收、與吸收部位轉運蛋白相互作用的風險、輔料組成以及治療風險）。
③ 輔料：對于BCSⅠ和BCS Ⅲ原料藥，應使用常規用量的常用輔料。對于可能影響到生物利用度的輔料（如山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸鈉或其他表面活性劑） ，應了解其對胃腸蠕動、與藥物的相互作用、滲透性、與膜轉運體之間的相互作用，在試驗制劑和對照制劑中應具定性相同、定量相似。
④ 對于速釋復方制劑，復方中所有活性藥物成分都應屬于BCSⅠ或BCS Ⅲ，并符合相關上述條件。
4）ICH M9：詳見CDE官網發布的M9：基于生物藥劑學分類系統的生物等效性豁免。
結語
基于BCS的生物豁免研究不同地區有不同的指導原則，而在中國現階段執行的是ICH M9：基于生物藥劑學分類系統的生物等效性豁免，可重點參考這個指導原則進行相關研究。以上是筆者通過研究相關指導原則總結出來的內容，希望對讀者有幫助。